公元前334年亚历山大东侵,长驱直入地占领波斯帝国所属的西部广大地区和埃及。他在埃及补充修整之后,继续东进,经巴勒斯坦、叙利亚侵入美索不达米亚,开始了夺取波斯帝国东部地区的战争。公元前331年10月,在底格里斯河左岸尼尼微城附近的高加米拉原野,双方进行了一场最大的战斗,亚历山大投入7000骑兵和4万步兵,而大流士三世步兵号称百万。战斗开始后,波斯军首先发动进攻,企图用装备着锋利镰刀的200乘战车首先冲跨亚历山大的方阵。但波斯战车冲来时,马其顿军让开一条路而退到两侧,预先埋伏好的马其顿弓箭手则给战车以重创。由于主力进攻扑空,波斯军队形顿时混乱。随后亚历山大率领右翼的精锐骑兵向波斯军队的左翼猛冲过去,并转而冲向大流士三世,方阵步兵又给骑兵以有力的支援。在马其顿骑兵和步兵的强大攻势面前,大流士三世甚为恐慌,于是又重演了伊苏斯战役中临阵逃脱的丑剧。结果,波斯军全线溃败,阵亡者达10万余。高加米战役是一次决定波斯帝国命运的战役。在这次战役中,亚历山大摧毁了波斯帝国的军事力量,大流士三世再没有可能重新聚集军队再战。此后,亚历山大率军东进,灭亡了波斯帝国。
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