公元前334年，马其顿国王亚历山大率军东侵，在占领小亚细亚之后，于公元前333年夏挥军向叙利亚北部挺进。波斯王大流士三世为阻击亚历山大的进攻，亲率大军占据了马其顿后军方的伊苏斯城，切断了马其顿军与小亚根据地的陆上交通线。亚历山大闻讯回师，与波斯会战于伊苏斯。大流士三世集结10万兵力并亲自督战，企图一举歼灭马其顿军。面对强敌，亚历山大以重装方阵和重装骑兵猛烈攻击波斯军的中锋。波斯国王大流士三世是一个庸碌无能的统帅，看到亚历山大率领的精锐骑兵队向他冲杀而来，他首先动摇，扔下战弓，脱掉战袍，夺路而逃。波斯大军随即全线溃退，士兵死亡枕籍。亚历山大突入大流士三世的军营，缴获大批武器、财宝并俘虏了大流士三世的母亲、妻子和三个女儿。大流士三世致书亚历山大要求议和，遭到亚历山大的拒绝。伊苏斯战役大大消弱了波斯的军事力量。
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