南宋灭亡五十年后，元朝的统治日益残暴，统治阶级内部争权夺利，政治腐败黑暗，国库日渐空虚。各种矛盾在酝酿中不断发酵，终于爆发了大规模的元末农民起义。朱元璋参加了当时的濠州大帅郭子兴领导的红巾军起义，经过多年的南征北战，1364年，朱元璋自称吴王，独霸一方，史称西吴政权。1368年，朱元璋称帝，以应天府（今南京）为京师，国号大明，年号洪武，朱元璋即为明太祖。明朝是中国历史上最后一个由汉族建立的全国性封建政权。为了完成全国统一，彻底扫清元的残余势力，朱元璋命徐达、常遇春等北伐，攻占大都（北京），蒙元统治者首领北逃，结束了在中原97年的统治。
元朝灭亡后，洪武元年，朱元璋派大将徐达、常遇春统大军向盘踞在安定区车道岘的扩廓帖木儿（俗名王保保）展开了进攻，在安定区爆发了迄今为止定西地区规模最大也最惨烈的战争——沈儿峪之战（参见第三章），以明军胜利，王保保北逃结束，至此，明朝彻底消灭了元在甘肃的残余势力。
明太祖即位后一方面减轻农民负担，恢复社会的经济生产，改革元朝留下的糟糕吏治，惩治贪污的官吏，社会经济得到恢复和发展，史称“洪武之治”。
洪武初年仍沿袭元朝的制度。中书省为中央最高行政机构。明太祖为了加强皇权，于洪武十三年（1380年）废除了中书省和丞相，自秦设立的丞相制度被废除。原中书省所辖的吏、户、礼、兵、刑、工六部直接对皇帝负责，六部尚书实际上成为朝廷的最高行政长官，其品位也由正三品升为正二品。同时设“三司”即：承宣布政使司分管全国行政、民政和财政，如稽查户籍，征调赋役，兴修水利，督促生产等；提刑按察使司、督指挥使司分别主管检察、狱政和军事，使全国军政大权独揽在皇帝一人手中。这样，高度集中的中央集权制建立起来了。
明代时甘肃没有省的建置，今黄河以东地区隶属陕西布政使司，安定区属陕西布政使司辖下巩昌府所辖之三州十四县之一。县以下设里、甲。稳定健全的地方行政机构的设置，有利于社会经济的全面发展。
明在全国的统一大业完成之后，安定区的地位优势已不再突出。据《明史卷四十二·志第十八·地理三》云：“安定，府（巩昌府）北，元定西州，属巩昌总帅府。至元十二年三月改名安定州，洪武十年降为县，属府。……”。因此明洪武十年（1377年）降安定州为安定县，自此，正式有了“安定县”的称谓，历经明、清两代，至民国3年（1914年）改称定西县，安定县名沿用长达537年。
朱元璋吸取了宋亡的教训，为了保持朱氏王朝的永治久安以及同蒙古贵族斗争的需要，大肆分封朱姓诸王，将同姓诸王分驻全国各个战略要地，镇固边防，屏藩王室，以备在朝廷有事时，诸藩王能迅速拱卫京师。其中甘州的肃王、庆阳的庆王、平凉的韩王和延王、岷州的岷王等。都是“据名藩，控要害，以分治海内”（自王世贞《弇州史料前集》卷一《同姓诸王表序》）。每王食粮万石，辖军3护卫，有兵16000人。肃庄王朱楧是朱元璋的第十四子，起初封为汉王，洪武二十五年（1392年）改封为肃王，先驻平凉，洪武二十八年（1395年）就藩于甘州，洪武三十一年（1398年）移府于今兰州。并置王府内官营（即王室卫队）于安定县城西四十里之甸子川，以控北去金县（榆中）、兰州，西扼临洮、河州，东达安定（定西）、平凉，南至渭源、陇西间要道。该地地名亦改为内官营，沿袭至今。同时，在今高峰乡马营村屯军放牧军马，在贡马山头向王府献马，该地称“贡马”；今内官镇羊营峡内设屯军养羊营寨两处，南阳为大羊营，关亭为小羊营；今杏园乡牛营大山，亦为肃王府屯军养牛之地。马营滩、贡马山、羊营峡、牛营大山等地名也因此而来，已延续600余年。
明朝历代肃王墓群位于兰州市榆中县来紫堡乡黄家庄村北侧平顶峰的南麓，墓地西去兰州约15公里。肃王墓葬有明代十位藩王，二位妃子，一位夫人。有“小十三陵”之称。
1398年明太祖驾崩，皇长子殁，由皇太孙朱允炆即位，年号建文，即明惠宗。明惠宗为巩固皇权，实行削藩。燕王朱棣以“清君侧，靖内难”的名义起兵，率军南下，占领京师，史称“靖难之役”。1402年朱棣即位，即为明成祖，年号永乐。1421年，明成祖迁都北京。
明政府为了“强兵足食”，采取了历史上行之有效的屯田制度，在境地和其他地方大兴屯田。通过屯田，新建扩建了不少城镇。明正统八年（1443年）增筑安定城6.3里，高1丈2尺，城形似凤凰单展翅，故称“凤凰城”。
明朝时期，安定区的地理位置尽管没有宋代时重要，但仍处于兰州之门户，朱元璋在《皇明祖训》里说道：“胡戎与中国边境密达，累世战争，必选将练兵，时谨备之。”为了有力地防御蒙古的袭扰，明朝政府在安定区内筑造了传递军事情报的烽火台，为巩固边防起到了巨大的作用。
烽火台又称烽燧，俗称烽堠、烟墩、墩台、狼烟台等。是古时用于点燃烟火传递重要消息的高台，系古代重要的军事防御和情报传输设施。烽火台的起源没有确切的记载，古代就有“烽火戏诸侯”的传说：西周时周幽王为博褒姒一笑，点燃了烽火台，调来了诸侯。褒姒看了果然哈哈大笑。幽王很高兴，因而又多次点燃烽火。后来诸侯们都不相信了，也就渐渐不来了。传说的可信度尚有待推敲，但也说明了烽火台产生年代的久远。到了汉代，烽火台得到了空前的重视，之后历代延用。是我国古代军事通讯和军事防御上最古老、最快捷有效的手段。明代的烽火台在管理和燃放烟火上都有严格的规定，明韩霖《镇守要录》中记载：“每墩以五人居之，红旗五竿，火器、木石、钩刀、枪弩备具，上多积狼粪火种。凡贼来，放烟，昼黑夜红，连接不散。如见贼结队不散者，放一铳，起红旗一竿；贼远十里，连放二铳，起红旗二竿；贼远墩五里，连放三铳，起红旗三竿；贼近墩，放四铳，起红旗四竿。”明成化二年（1466年）的法令规定：“若见敌一、二人至百人，举一烽放一炮，五百人，二烽二炮，千人以上三烽三炮，五千人以上四烽四炮，万人以上五烽五炮”。由此可见，明朝对烽燧的管理是十分严格的。
明朝设在安定区的烽火台传递路线有四条：一是由北向南，从靖远县、会宁县方向沿关川河两旁高山向南延伸到陇西县境内。现残存烽火台14个；二是由巉口方向向西沿车道岭山梁通往榆中、兰州，现存烽火台2个；三是由定西城向西经内官镇，沿胡麻岭山梁通往临洮县境，现残存烽火台5个；四是由定西城向东经青岚、西巩通往会宁县境，现残存烽火台4个。这些烽火台均以黄土夯筑，残高8～10米之间，周围都曾依山势筑有二三道围墙。
烽燧的设置和使用，对巩固边防，维护国内稳定发挥了不可替代的作用。时过境迁，烽燧的通信功能早已连同那个时代被尘封，但静立于各个山头的烽燧遗址却见证了数百年来安定大地的历史变迁和风雨沧桑。
明朝历经十二代共十六个皇帝，统治长达二百七十七年。明朝统治的后期，政治腐败，宦官专权、东厂、锦衣卫特务横行霸道，统治集团兼并土地，引发了尖锐的社会矛盾，阶级矛盾和民族矛盾日益激化，终于爆发了大规模的农民起义。其中李自成、张献忠领导的农民起义声势浩大，李自成部队从陕西一路向东，直取明朝都城北京，使明朝迅速走向衰败直至灭亡。
