1938年，日本战线过长，遂停止大规模军事进攻，转而进行政治诱降。而高宗武、梅思平与日方在上海秘密签订《重光堂密约》，并递到汪精卫手中。
据陈公博回忆，1938年7月，汪精卫第一次向陈公博试探与日和谈之事，而陈公博对此“大不谓然”，他分析说，“方今国家多难，不容再破；战要一致，和也要一致；日本绝无诚意”，“我固然反对汪先生言和，更反对汪先生离开重庆”。
11月底，汪精卫再召陈公博商议，并出示日本首相近卫拟定的原则，陈公博表示对大多数条款都不赞同。汪精卫辩称，之所以走这一步，是为沦陷区人民着想。而争执之下，陈璧君怒骂陈公博，“你反对，那你当蒋介石的官去！”
至此，陈公博已自知无法改变汪的决心，“苦闷达于极度”。而陈璧君等也摸清陈公博心思，“大家一走，陈公博也不可能独留”。1938年底，日本发表近卫声明。12月13日，汪精卫飞赴昆明，随后逃往河内。陈公博随后尾随飞往河内，临行前写信给蒋介石，代汪求情，并声称要做“最后的努力”，力劝汪回心转意。
在河内，汪精卫起草臭名昭著的“艳电”。此后，高宗武、陶希圣脱离汪伪集团揭露汪日密约，汪精卫一时间为千夫所指，且身边“几无心腹”。
陈公博在这个时候选择了完全投奔汪精卫，对抗战前途悲观失望导致丧失正确判断力，在国民党内被蒋系排挤，又自认“侠义重然诺”的陈公博真的随汪精卫跳下了万劫不复之叛国深渊。
1937年7月7日，卢沟桥事变爆发，蒋介石南京政府最终下定决心，抗击日本侵略者，但同时他也想寻求通过外交途径结束战争。1937年12月，陈公博以专使身份访问欧洲各国，争取意大利对中日战争采取中立态度。正当陈公博在欧洲开展外交活动之时，日本向蒋提出了“议和条件”。1938年1月，日本近卫首相发表不以国民政府为对手的声明，蒋介石对日本的条件心存顾虑，没有接受。但汪精卫、周佛海等“低调俱乐部”却秘密与日本政府进行谈判，签订卖国条约。这一时期，陈公博虽对中日战争也抱极度悲观情绪，但还没有参与汪、周等人的投降活动。1938年11月，汪告诉陈公博：准备离重庆，直接与日议和，陈公博大吃一惊，与汪争论很久。不到1月，汪再次告诉陈公博：“中国国力已不能再战”，“假使敌人再攻重庆，我们便要亡国。”此时，汪的代表已与日方代表在上海签署了一系列协议，汪降日已成定局。
陈公博怀着极其矛盾和苦闷的心情在“走”与“不走”之间选择。考虑再三，汪派小集团的私利在他头脑中占了上风。他不能忍受与汪关系中断带来的痛苦和自己在蒋政府中处于受人歧视的难堪境地。他决定随汪离开重庆。
1940年3月，陈公博到达南京，担任伪中央政治委员会委员、伪立法院长及伪军事委员会政治训练部部长等职。3月30日，汪伪政权“还都”南京，他以伪立法院长身份发表广播讲话说，他们“是要救回四分五裂的国家的，是要救回水深火热的人民的”，跟着他们，“不但可以建设新的近代的中华民国，中日也可以永久和平。”
同年5月，陈公博访问日本，希望日本对“国民政府”大力协助，调整汪日邦交。经过多次会谈，日本表示：对于汪政府的承认，大致放在日汪基本关系条约签字之时。同年11月，日汪基本关系条约正式签订，这个条约是一个地地道道的卖国条约。
陈公博参与和策划了汪伪政府的每一项重大决策，并担任了重要职务，成为汪伪政府的二号人物。1940年10月，伪上海特别市市长被刺杀，陈公博兼任伪上海特别市市长，同时还兼任各种高级职务，如“清乡”委员会副委员长等。
1944年3月，汪精卫因病赴日治疗。根据汪的提议，决定在汪治病期间，由陈公博代行伪国民政府主席之职，伪最高国防会议、伪中央政治委员会会议、伪军事委员会常务会议等，也都由陈公博主持。同年11月，汪精卫在日本一命呜呼。陈公博继承汪精卫身前之职，任伪国民政府代主席。1945年1月，陈公博开始“重整党务”。因为汪伪国民党从中央到地方的各级党部已形同虚设，很少有人专人负责。8月，正当陈公博要召开会议之时，日本侵略者投降了。
抗战胜利，普天同庆，但陈公博之流的大小汉奸深感末日来临，慌作一团。1945年8月16日，陈公博主持召开伪中央政治委员会最后一次紧急会议，在慌乱中通过了伪国民政府解散宣言。汪伪政权解散后，陈公博亡命日本，但不久在全国人民严惩汉奸的呼声中，陈被押解回国。1946年3月，陈公博等被押至江苏高等法院受审，尽管陈公博百般狡辩，但终究逃脱不了被送上断头台的命运。4月12日下午4时，江苏高等法院再次开庭，宣判：“陈公博通谋敌国，图谋反抗本国，处死刑。剥夺公权终身。全部财产，除酌留家属必需之生活费外，没收。”
汪精卫伪国民政府在1940年3月正式登场。汪精卫本欲委陈公博以行政院长重任，但陈公博坚持不就，而选择了“立法院长”这个位高而轻闲的职位。
陈公博向汪精卫提出，“南京极力向日本交涉，得到最优条件，通知重庆，务必全国一致，然后乃和；南京对于日本在中国作战应极力阻止，尤其万勿命令所辖军队参加作战，以免由外患而转变成内战的方式”。但在当时抗战形势高涨情况下，他所言的“补救措施”也只能是一厢情愿了。
汪伪政权成立后，汪精卫两次派陈公博为特使，率使团赴日答谢。陈发表文章鼓吹，“日本不是希望中国灭亡，而是希望中国复兴……全面和平必在不久的将来”。
1940年秋，陈公博出任“清乡委员会副会长”，实际协助日伪军进行军事扫荡；其间更配合日本成立所谓“国策公司”，掠夺中国资源；又发行烟土牌照，公然插手鸦片买卖。
无论如何，陈公博此时所言所行，已令人齿冷。投身汪伪集团之后，陈公博原本还残存的政治和良知底线，已经渐渐被击破，或者被他自己自觉不自觉地抛弃了。
在南京伪国民政府成立之后，原国民党改组派旧部在汪精卫和陈公博的引诱下纷纷来投。
当时，汪精卫派人秘密北上华北、西下重庆拉拢旧部；借助在上海的特务机关，以金钱收买、捣毁组织、断绝财政来源等方法威逼利诱吸收沪、浙、苏等地的原国民党残存人员；汪伪政权内部鼓励发动亲友、同乡、同学、朋友、同事等家庭和社会关系成员加入伪党伪政权。同时又成立了“财政经济研究所”、“学艺研究社”、“行政研究会”等伪政权及伪党人才预备团体。
1940年之后，国民党军队大量投敌，伪军人数激增，不乏原国民党将领被收编为伪军军官。汪伪政权的汉奸团队处于一个畸形增长时期。有资料统计，1943年8月以前，投敌叛国的国民党高级文官中，国民党中委、候补中委、中监委、候补中监委就达16人，而“上行下效，附逆的副部级、省厅级文官更不可胜数”。
在汪精卫等人于上海筹建政权之初，从未掌握过军权的汪精卫等人就将军事置于了先决地位。军事筹备委员会就设于汪宅，汪精卫自任主席，委员则“集国内各系军人于一堂，共相筹议”。
汪所设立的军事筹备委员会，表面虽为建军，但实际重点则是在沦陷区内收编离散投降军队，由参加委员会的将领分别负责。
除此以外，对国民党直系部队，基于过去私人关系，汪周等人也多有拉拢。据汪伪政权法治委员会副主任金雄白回忆，“当时国军将领中，或与汪信使往来，或彼此鱼雁不绝。有的是观看风色，迟而有待；有的是格于环境，无法引军远偷。其间暗通声气，早有默契者，实不乏其人”。而在汪伪政府后期，实际掌控军权的周佛海更与国军第三战区司令长官顾祝同有着密切联系。
有研究者指出，近代中国长期不统一，政治腐败造成严重社会矛盾，当时国人的思想意识及道德观念出现一定混乱，导致汉奸思想意识的流行；加之日伪威逼利诱，以致汉奸泛滥成灾。历史学家高华指出，“蒋介石政府推行的党化教育是国民党的政治专制主义和文化复古主义的混种”，这些意识根本不能成为民族的精神凝聚中心。
巧合的是，陈公博在其伏法前的自白书中对此亦有认识，他说，“一个严重的问题即是民德的堕落……沦陷区中，我觉得大众如趋狂澜，如饮狂药，一切道德都沦丧尽了。大家不知道有国家、有社会、有朋友，只知道有自己；不知道有明日，只知道有今天；不知道有理想，只知道有享乐。我也想过，在一个国家破败之余，明日我将如何，我还不知，倒不如尽一日生命享乐，以求一时之满足”。
