1936年7月初，红二、四方面军在甘孜会师。红军主力会师后，陈再道到红军大学学习，几个月后回到红4军，先后任副军长、军长。不久，红四方面军分三路纵队出发北上，历经千辛万苦，斩关夺隘，于10月10日在甘肃会宁与红一方面军会师，红军三大主力的胜利会师，宣告了红军二万五千里长征胜利结束。陈再道率红4军进入陕甘宁根据地，不久驻扎盐城池附近进行整训。
1937年2月，中央决定组成援西军，为解除去年西渡黄河的西路军之危，在刘伯承司令员的率领下，陈再道率红4军日夜兼程向西疾进。当部队行至甘肃东部镇原时，突然接到命令停止前进，原地待命。原来刘伯承接到西路军弹尽粮绝，已经兵败祁连的电报，援西之举已无意义。大家听到此消息后，泣不成声。陈再道泪如雨下，想到一同战斗过的战友再也不能见面了，心情异常悲痛。
“七七事变”之后，中国共产党经多方努力与国民党达成协议，国共再度合作，陕甘宁边区的红军改编为国民革命军第八路军，辖三个师及直属部队。红4军编为第129师第385旅，红31军改编为第386旅，陈赓为旅长，陈再道为副旅长。部队整编后，一部分部队留守陕北，129师师长刘伯承则率386旅等部准备开赴抗日前线。
这时，陈再道从红4军调到386旅，心情十分沉重，他对红4军有极其深厚的感情，从一名战士成长为一名军长，整整10年，他曾与战友们朝夕相处，同甘共苦，一朝别离，也不免英雄落泪，心潮起伏。
不久，部队整装出发，开赴晋东北抗日前线。10月22日，陈再道所在的第386旅在山西长生口与日军作战，毙伤日军300余人，首战告捷。其后，第386旅又在刘伯承亲自指挥下，伏击日军于七垣村、黄崖底多次，歼敌数百，大大鼓舞了当地军民的抗日情绪，也使八路军军威大振。
1937年12月，抗日形势发生变化。129师决定抽调五个连组织一个东进纵队，陈再道任东进纵队司令，率部开往冀南创建抗日根据地。12月5日，陈再道率三个步兵连、一个机枪连、一个骑兵连约五百健儿下太行，开赴冀南，展开了抗日斗争。
陈再道率部进入冀南后，依靠当地党组织和革命群众，迅速开展工作，打击反动武装，收编土匪和争取伪军反正，开办“抗日军政学校”，培训当地进步青年，并亲临讲课。很快，东进纵队力量迅速发展壮大，冀南地区抗日形势日益见好。
为了加强冀南抗日根据地的领导，1938年4月，徐向前副师长率两个团和一个支队开赴冀南，并策划了进攻威县的战斗，给日军以沉重打击。陈再道则乘胜率东纵等部扩大战果，数次歼敌军于冀南周边的县镇，扩大了冀南根据地。几个月后，冀南地区南到成安、北到枣强、西至隆平、东至高唐的广大地区，均被我军占领，建立了巩固的抗日根据地。
随着根据地的巩固，中共中央和北方局指示成立冀南行政公署和党委，为了加强地方武装，成立冀南军区，与东纵分开，陈再道仍任东纵司令。整编部队后，东纵辖有三个团。整编刚结束，陈再道接师部命令，率部发起了扫平漳河以南伪军和土匪的漳南战役。1938年8月30日夜，陈再道率东纵、青纵等主力向临漳守敌发起总攻，激战10天共歼敌4千余人，俘获伪军长李台及官兵共1100多人。战斗期间，日寇两次出动飞机轰炸我军，又派出汽车10余辆，满载日军200余人，对我骑兵团进攻，仍未能挽回伪军败局，反被重创，仓皇逃回安阳。之后，战斗向纵深发展，我军攻克滑县，最终歼敌7000多人，漳南战役取得重大胜利。
1938年11月至1939年下半年，日伪军对冀南根据地进行了多次疯狂大扫荡，我军在冀南人民的支持配合下，狠狠地打击了日伪军，发起大小战斗四百余次，毙伤敌数万人，使日伪军不敢再入冀南根据地一步。
1940年2月，我军在冀南开始了反击石友三的讨顽战役。石友三原为冯玉祥部下，曾任冀北保安司令，其部后被国民革命军改编为181师，石友三任师长，不久任扩编后的第69军军长、第10军团司令。他秉承蒋介石旨意，与我军对抗，制造摩擦，又发展到武装进攻，捕杀我游击队战士和抗日家属，同时与日寇勾结，配合日军扫荡我抗日根据地。对于这个顽敌，129师决定发动讨顽战役，痛打石友三部，以巩固冀南根据地。
当时在冀南地区的顽军共有17000多人，我军出动了20多个团分成5路分别进攻和钳制敌军各部。陈再道和刘志坚负责指挥左翼队伍共十个团兵力，担任主攻任务。战前陈再道作了动员报告，部署了各部作战任务，提出了要求。会上群情激愤，战士们斗志昂扬，誓死为战友报仇，讨伐石友三这个叛逆。
石友三闻讯率部秘密南逃，陈再道命各部迅速追堵，沿途击溃守敌，直逼石友三至威县东南的下堡寺、摇鞍镇一带。我军立即包围顽军所在地区，经五天五夜激战，歼敌两千余人，石友三则乘雪夜率残部西逃。这天夜晚，陈再道心绪不宁，夜间冒雪出门，想四处走走消除连日的疲劳。忽然发现雪地上有大车驶过的痕迹，正从两个村子之间辗过，立即亲率百余名骑兵跟踪追击。
至凌晨，发现顽军在曲周东北的南北龙堂正准备西渡滏阳河。由于敌众我寡，陈再道命令骑兵部队严密监视敌人，待后续部队到达后再发动攻击。中午时分，东纵的两个团赶到，猛攻顽军阵地，石友三拼命抵抗，下午四时许，石友三率残部南逃。这时周边日伪军出动两千余人，掩护石友三，双方激战之时，石友三渡过滏阳河，逃窜而去。三月初，我军开始了第二次讨顽作战，陈再道改率中央纵队，主攻石友三部。第一天首战告捷，攻占了六塔集等地，继而击溃顽军反击，并切断石友三部与高树勋部的联系。
3月5日，石友三部溃散，陈再道命部队分路追击，自己则亲率骑兵团穷追顽军主力至东明海头集。至3月11日，石友三率部逃过了陇海线，我军遂奉命后撤，回师再歼他敌数百人。两次讨顽战斗，我军打跑了石友三等部顽军，歼敌6500余人，缴获大量武器，我军伤亡也有两千多人，但最终取得了胜利，巩固了冀南、冀中以及鲁西、豫北地区的抗日根据地。
1940年5月，129师决定将冀南军区和东纵合并，撤消东纵番号，划归军区领导，陈再道任军区司令员，宋任穷为政委，将所有部队改编成四个野战旅。整编后，冀南地区的部队达十三个主力团，转战各地，威震敌胆，成为冀南平原抗战的中流砥柱。
1940年秋，我八路军在华北发动了一次举世瞩目的大规模的交通破袭战，参战部队多达105个团，20余万人，200多万民兵，历时三个半月，史称“百团大战”。陈再道奉命率冀南部队参战。数月中冀南部队作战175次，毙伤日伪军1790余人，破坏敌人的铁路40余华里，公路1120余华里，给敌人以沉重的打击。
百团大战后，日军集中兵力对付八路军、新四军，从1941年春到1942年秋，先后对华北实行了五次“治安强化运动”，对抗日根据地实施残酷的报复，推行所谓蚕食政策、三光政策，企图摧毁抗日军民的生存条件，彻底消灭抗日根据地。日寇对冀南的大扫荡是从1941年3、4月间开始的，敌人采取分区进攻的战术，但很快被我军粉碎了。之后，陈再道指挥冀南部队对日军进行了破击战，又奇袭类子镇，炮轰敌据点，大灭了日伪汉奸的威风，大长了抗日群众的志气。
1942年4月29日，日军对冀南出动重兵搞铁壁合围式的大扫荡，3万余日伪军分兵合围冀南部队各地驻军，在敌众我寡的情况下，我各部将士分别突围，伤亡惨重。陈再道在“四二九”大合围中，正率部在外线作战，闻讯后急赶回军区，但部队已突围出来。他听到战士们英勇奋战、浴血拼搏、视死如归的消息，难抑悲痛之情，悲恨交加，决心誓报此仇！这次合围之后，日军组织了多次合围行动，使我军处于严重的困难境地。陈再道率部与敌巧周旋，开展了游击战，趁空偷袭敌伪据点，组织武工队深入敌占区开展活动。冀南地区的民兵则与敌人展开了地道战，配合正规部队打击了进犯之敌。
1943年5月，陈再道被派往太行山北方局党校学习，10月又派往延安学习。1945年4月，党的七大在延安召开，陈再道作为冀南地区党代表参加了这次会议。会上他聆听了毛泽东、朱德、刘少奇的报告，对马列主义理论与中国革命实践相结合的道理有了更清楚更深刻的认识。1945年8月日本投降后，陈再道与刘伯承、邓小平、陈赓等人于8月25日乘飞机离开延安，回到了太行。此时，蒋介石迫不及待地调集大军，兵分三路向解放区扑来，第一战区胡宗南部两个军，经风陵渡进抵运城以南，第十战区李品仙部三个军，由皖北向徐洲推进，第十二战区傅作义部四个军攻占我集宁、丰镇后，向晋察冀边区首府张家口一带发动进攻。陈再道随刘伯承司令员、邓小平政委飞回太行前线，风尘未洗，就投入了反击国民党军的上党战役。
是役，陈再道率冀南军区主力配合太行、太岳部队和地方兵团共计3．1万人，首先发起攻击长治的战斗。经过两天激战，刘邓部队基本肃清长治外围各城敌人，大军直逼长治城下。此时，阎锡山部第83军三个师约20000人从太原出动向南驰援，其先头四个团进至新店地区，有救援长治迹象。敌变我变，陈再道奉命率冀南纵队全部配合太岳纵队一部及地方部队，继续包围和佯攻长治，吸引敌83军向长治驰援。同时，刘邓部太岳纵队主力和太行纵队全部兼程北上打援，钳击来援敌军，逐步将敌合围于老爷岭、榆林、关上村、磨盘地区。
后经侦察发现，被围困敌军并非只是从太原来援的三个师，当面之敌为敌第7集团军副总司令率领的第23、83军和消防军等八个师、两个炮兵团，共计2万余人，与我围城部队大体相等。为了加强兵力，刘邓当即决定调担任围城任务的冀南纵队投入打援作战。陈再道接到命令后立即率部直奔磨盘、老爷岭，将敌重围。经过数日激战，10月12日下午6时，我军围歼敌2万余人，敌军长史泽波及两个师长被活捉，我军取得了上党战役的全胜。
捷报传到延安，宝塔山下一片欢腾。毛泽东在延安召开的干部会议上对上党战役作了精辟的分析，他说：“和平这一条写在协定上面，但是事实上没有实现。……太行山、太岳山、中条山的中间，有一个脚盆，就是上党区。在那个脚盆里，有鱼有肉，阎锡山派了十三个师去抢，我们的方针也是老早定了的，就是针锋相对，寸土必争，这一回，我们‘对’了，‘争’了，而且‘对’得很好，‘争’得很好。就是说，把他们的十三个师全部消灭。”
