晋惠帝永宁元年（辛酉、公元301年）春季，正月，任命散骑常侍安定人张轨为凉州刺史。张轨因为时势多灾多难，心里有保守占据河西地区的想法，所以要求任职凉州。当时凉州境内盗贼横行，又有鲜卑人劫掠。张轨到凉州后，以宋配、汜瑗为主要谋士，把这些盗贼全部讨平，在河西地区威名昭着。
相国司马伦和孙秀让牙门赵奉假称宣帝有神语，散布说：“司马伦应当尽快入西宫即帝位。”散骑常侍义阳王司马威，是司马望的孙子，一直对司马伦谄谀奉承，司马伦就让司马威兼任侍中，派他逼迫惠帝交出皇帝玺印与缓带，作禅让帝位的诏书，又派尚书令满奋持符节取来玺印与缓带，奉交给司马伦，表示惠帝已禅位给司马伦。左卫将军王舆、前军将军司马雅带领全副武装的兵士进入宫殿，通告三部司马，向他们宣示威势与封赏，没有谁胆敢违抗。张林等人在各宫门前驻扎防守。乙丑（初九），司马伦乘皇帝的专车进入皇宫，即帝位。大郝天下，改年号为建始，惠帝从华林园西门出宫到金墉城居住，司马伦派张衡带兵看守惠帝。
丙寅（初十），将惠帝尊为太上皇，把金墉城改名为永昌宫，把皇太孙废黜为濮阳王。立司马伦长子司马为皇太子，儿子司马馥封为京兆王，司马虔封为广平王，司马翊为霸城王，都为侍中并带兵。任命梁王司马肜为宰衡，何劭为太宰，孙秀任侍中，中书监、票骑将军、仪同三司。义阳王司马威为中书令，张林为卫将军，其余党羽都任用为列卿以及各种名目的将军，任意越级提拔的人，多的不可胜数。下到奴仆士卒，也都封官加爵，每当朝会时，戴插貂尾、蝉羽等高官饰物的人充斥席位。不时人对这种滥封官爵的情况编谣谚说：“貂不足，狗尾续。”这一年，全国所荐举的贤良、秀才，孝廉等各名目的侯选官员都没有经过考试，各郡和封国掌管簿计的官员与十六岁以上的太学生都成为朝廷正式署官，全国大赦这一天在职的郡守县令都封了侯，郡属小官吏全都荐举为孝廉，县属小官吏全都荐举为廉吏。国家府、库的储备，都不够用来分发赏赐。封侯的人众多，来不及铸印，有时就用无字光板代替。
当初，平南将军孙的儿子孙弼、弟弟的儿子孙髦、孙辅、孙琰等人都依附奉承孙秀，与孙秀合为一族，一个月的工夫就都升任显要的高位。等到司马伦称帝，这四人都升任将军，封为郡侯。任用孙为车骑将军，并开设府署。孙认为儿子孙弼等人接受司马伦的官职爵位超过等级，一定会带来家祸、派小儿子孙回去责备他们，孙弼等人不听从，孙没有办法，只能痛哭而已。
癸酉（十七日），杀濮阳哀王司马臧。
孙秀专擅把持朝政，司马伦所下的诏令，孙秀随意改动增删，甚至自己写在青纸上作诏书。有时朝令夕改，百官像流水一样换来换去，张林一直与孙秀不和，加之怨恨没有得到开建府署的资格。暗地里给太子司马一封密信，说：“孙秀专权不能服众，而功臣都是小人，扰乱了朝廷，应当把他们全部诛杀。”司马将这封信告诉了司马伦，司马伦又把信交给孙秀看。孙秀就劝说司马伦拘捕了张林，把他杀了，并夷灭三族。孙秀因为齐王司马、成都王司马颖，河间王司马，各自拥有强大的军队，独据一方，而认为他们很危险，便把这三个亲王的僚属全部任用自己的亲信党羽充当，又加封司马为镇东大将军，司马颖为征北大将军、开府仪同三司，来优宠安抚他们。
齐王司马商议征讨赵王司马伦，还没有动兵，碰上离孤县人王盛、颍川人王处穆在浊泽聚众，百姓响应跟随他们，一天就有万人。司马伦派他的属将管袭任齐王的军司，征讨王盛、处穆，杀死他们。司马则趁机拘捕并杀死了管袭，与豫州刺史何勖、龙骧将军董艾等人起兵，派遣使者通告成都王司马颖、河间王司马、常山王司马以及南中郎将新野公司马歆，向征、镇、州、郡、县、国等各地行政部门传布檄文，说：“叛逆之臣孙秀，迷惑妨害赵王，应该共同讨伐。有不听从命令的，诛灭三族。”
使者到邺县，成都王司马颖召集邺县令卢志商议计划，卢志说：“赵王篡权叛逆，神怒人怨，殿下召集英雄俊杰以顺从民意、扶持正义征讨他，百姓一定会不召而自至，举起胳臂争相前来，没有下成功的道理。“司马颖采纳了卢志的话，以卢志为咨议参军，仍补任左长史。卢志是卢毓的孙子。司马颖以兖州刺史王彦、冀州刺史李毅，督护赵骧、石超等人为前锋。远方近处纷纷响应。到达朝歌，人数已达二十多万人。石超是石苞的孙子。
常山王司马在他的封国，与太原内史刘暾各率人马作为司马颖的后续军队。
新野公司马歆接到司马的檄文，不知听从谁合适。他的宠信王绥说：“赵王亲近而又强大，齐王疏远而又微弱，您应该跟随赵王。”参军孙询高声对众人说：“赵王凶暴叛逆，天下应当共同讨伐他，还讲什么亲疏强弱？”于是，司马歆就跟随了司马。
前安西参军夏侯在始平，聚集几千人响应司马，派使者邀请河间王司马。司马采用长史李含的计谋，派遣振武将军河间人张方征伐擒获并腰斩夏侯及其党羽。司马的檄文传到，司马抓住司马的使者送给司马伦，派遣张方率兵帮助司马伦。张方到达华阴，司马又听说司马、司马颖二王兵势强大，又召张方回来，改为附随司马、司马颖二王。
司马的檄文到扬州，扬州人都打算响应他。刺史郗隆是郗虑的五世孙，因为哥哥的儿子郗鉴和几个儿子都在洛阳，而迟疑不定，就召集全体僚属谋划此事。主簿淮南人赵诱、前秀才虞潭都说：“赵王篡权叛逆，海内都憎恨他，现在四处都兴起举义兵马，赵王必败无疑。为您考虑，不如亲率精兵，直赴许昌，这是上策。派遣将领率兵响应，是中策。酌量派遣小支兵马，看形势而动，是下策。”郗隆退下，又与别驾顾彦密谋此事，顾彦说：“赵诱等人所说的下策，是上策。”治中留宝、主簿张褒、西曹留承听说后，请求进见，说：“不明白您现在打算怎么办？”郗隆说：“我受宣帝、武帝之恩，没有倾向偏助哪一方，只打算守住我所管辖的扬州而已。”留承说：“天下是文帝打下的天下，太上皇继承帝位已很长时间，赵王取代他，不公平，齐王顺应时势举事，成败能够想见。您不早些发兵响应他，而狐疑拖延，变故灾难就要发生，扬州怎么能保住呢？”郗隆没有回答。虞潭是虞翻的孙子。郗隆压住檄文六天没有下达，将士官兵激愤怨恨，参军王邃镇守石头城，将士们争相前去归附，郗隆派遣从事到牛渚制止他们，没有效果。将士们就都跟随王邃攻打郗隆，郗隆父子和顾彦都被杀死，首级传献给司马。
安南将军、监沔北诸军事孟观，夜观星象认为紫宫帝座没有其他变化，那么司马伦一定不会失败，于是就为司马伦顽强防守。
司马伦、孙秀听说司马等三亲王兴兵，非常恐惧，伪造司马给朝廷的奏表，说：“不知是什么强盗突然包围了我，我懦弱无能无法自保，乞求朝廷派禁军救援，使我能够回到朝廷领罪。”司马伦等把这份伪造的奏表在朝廷内外传扬展示，又派遣上军将军孙辅、折冲将军李严带领七千兵卒出延寿关，派征虏将军张泓、左军将军蔡璜、前军将军闾和带领九千兵卒出阪关，派镇军将军司马雅、扬威将军莫原带领八千兵卒出皋关，用以抵御司马。派遣孙秀的儿子孙会督率将军士猗、许超带领三万宿卫兵来抵御司马颖。宣召东平王司马为卫将军，监督各支兵马，又派遣京兆王司马馥、广平王司马虔带领八千兵卒作为三支兵马的预备后援。司马伦、孙秀日夜祈祷，用诅咒制胜的法术祈求鬼神降福保佑。让男巫选择确定作战的日期，又派人穿上羽衣到嵩山，乔装打扮自称仙人王乔，写信说司马伦的帝位定会长久，想以此迷惑众人。
闰月，丙戌朔（初一），出现日食。从正月到这个月，五个星在白昼出现，位置错乱失去规律。
张泓等人攻占阳翟，与齐王司马交战，多次打败司马。司马驻扎在颖阴。夏季，四月，张泓乘胜进司马，司马派兵迎战。司马伦的各支军马都没有变化，而孙辅、徐建所率军队夜间出现变乱，就直接逃回洛阳请罪说：“齐王兵势强大，势不可当，张泓等人已全军覆没了！”赵王司马伦大为恐慌，对孙辅等所说的秘而不宣，急忙召他儿子司马虔及许超回来。这时张泓打败司马的战报到了，赵王伦才又派司马虔与许超带兵回去。张泓等人率各支兵马渡颖水攻打司马的兵营，司马出兵打败了配合张泓主力行动的孙髦、司马谭等人的军队，张泓等人也就退却了。孙秀等人却造谣宣称已经击破司马的兵营，活捉了司马，还让文武百官都来祝贺。
成都王司马颖所部前锋到达黄桥，被孙会、士猗、许超的军队打败，死伤一万多人，士卒们都感到震惊恐惧。司马颖打算撤退到朝歌防守，卢志、王彦说：“现在我军失利，敌人刚刚得志，心里轻视我们。我们如果退缩，士气势必沮丧受挫，而不能再用。再说打仗怎么能没有胜负？还不如另选精兵，星夜赶路，出敌不意，这就是用兵要出人意外。”司马颖采纳了这个建议。司马伦奖赏黄桥之战的有功之人，士猗、许超与孙会都具有了掌握符节发号施令的权力。因此他们互相都不听从对方，军队政令不统一，又倚仗着初战告捷而轻视司马颖，没有设防备战。司马颖带领所属各支兵马袭击他们，与他们在水展开激烈战斗。孙会等人惨败，临阵丢下军队向南仓皇逃窜。司马颖乘胜长驱直入渡过黄河。
自从司马等人起兵，朝廷文武百官以及禁军将士都想诛杀司马伦和孙秀，孙秀非常胆怯，不敢离开中书省。等到听说河北的军队战败，忧郁烦懑不知所措。孙会，许超、士猗等人逃回来后，与孙秀商议，有的提出聚集剩余的兵力去交战。有的提出焚毁皇宫殿堂，诛杀不听从自己的人，挟制司马伦南逃，投奔孙、孟观。有的还提出乘船东行入海。但没有高议出结果。辛酉（初七），左卫将军王舆和尚书广陵公司马，带领七百多兵士从南掖门进入皇宫，三部司马在里面为内应，在中书省向孙秀、许超、士猗发起攻击，把他们全杀了。于是又杀了孙奇、孙弼及前将军谢等人。司马是司马的儿子。王舆在云龙门驻守，召集朝廷八个部门的高级官吏都进入宫殿，让司马伦下诏书说：“我被孙秀等人所害，因此激怒三亲王。现在已诛杀孙秀。要迎接太上皇恢复皇位，我则归田养老。”传诏官用驺虞幡命令将士解除武装。宦官把司马伦从华林园东门带出，和太子司马一起都送回到汶阳里府第，派遣几个武装兵士到金墉城迎接惠帝。百姓都呼喊万岁。惠帝从端门进宫，登上宫殿，大臣们都跪拜叩头请罪。诏令把司马伦、司马等人送到金墉城。广平王司马虔从河北回来，到达九曲，听说朝廷的变故，就离弃军队，带几十人回归自己的府第。
癸亥（初九），宣布赦色天下，改年号为永宁。诏赐臣民聚饮五天。分别派遣使者去慰劳司马等三个亲王。梁王司马肜表奏：“赵王司马伦父子凶暴叛逆，应当处死。”丁卯（十三日），派遣尚书袁敞持符节赐司马伦死，拘捕他的儿子司马、司马馥、司马虔、司马翊，全部处死。文武百官中凡为司马伦任用过的全部贬斥罢免，台、省、府、卫各部门留任的官员所剩无几。当天，成都王司马颖到达。己巳（十五日），河间王司马到达。司马颖派赵骧、石超到阳翟去帮助齐王司马讨伐张泓等人，张泓等人全部投降。自从战事爆发，六十多天。有近十万人在战争中丧命。接着在东市杀张衡、闾和、孙髦，蔡璜自杀。五月，诛杀义阳王司马威。襄阳太守宗岱遵照司马的檄文杀孙，永饶冶令空桐机杀死孟观，都将首级送到洛阳，并夷杀孙，孟观三族。
