10月10日与陈毅联名发出致叶挺、项英、胡服并中共中央电，报告黄桥战役后的形势和行动，请求速令八路军部队进占盐城，速派大批干部南来，派大员统一指挥，对韩德勤“继续进攻抑或暂言和，于全国影响如何？均请三日内指示”。10月11日，胡服复电指示：“我军不拒绝友军及民众代表之调解”，“但不停止我之行动，即一面讲和一面打”。
同日应李明扬、陈泰运的要求，在东台成立鲁苏皖边区游击总指挥部直属纵队、鲁苏战区游击指挥部第三纵队联合抗日司令部（简称“联抗”），作为新四军与李明扬、陈泰运之间的缓冲地带。这支部队，名义上是中立的抗日部队，实际上是中共领导下的外围军，是苏中抗日民主根据地的一支执行党的抗日民族统一战线政策的武装部队，是新四军的一个组成部分，隶属于新四军苏中军区。
10月12日与陈毅联名发出致中共中央军委主席毛泽东、副主席朱德、王稼祥电，提出对韩德勤斗争方针的三个方案：“一、召集韩（德勤）李（明扬）陈（泰运）四方和平会议，共同分区抗战，保证我们领导地位。二、联合李陈两方驱韩。三、我单独打下兴化驱韩。”请求中共中央复电指示。10月13日，毛泽东与朱德、王稼祥复电指出：“为对付日寇进攻，为巩固国内团结，华中磨擦在韩进攻失败后，应设法暂时缓和一下，采取完全自卫的方针。苏北韩失败后，我应加紧开展地方工作，建立抗日民主政权，扩大与整训自己的部队，对韩不应进攻，而应在韩再向我进攻时，各个反攻击破之，否则会妨碍我在重庆之统一战线工作。”
10月14日毛泽东与朱德、王稼祥发出致陈毅并告刘少奇电，指示：“建设苏北根据地是很大工作。同意陈毅统一苏北军事指挥，同意胡服去苏北与陈会合，布置一切。”
10月19日国民党发动第二次反共高潮。蒋介石指使何应钦、白崇禧发出“皓电”（即19日电），限令黄河以南的八路军、新四军于一个月内全部开到黄河以北。同时密令数十万国民党军准备进攻新四军，策划对新四军军部及皖南部队实行突然袭击。
10月21日陈毅、粟裕联名发出致中共中央和新四军军部电，报告与八路军黄克诚部在盐城会合并商定与韩德勤和谈情况，谓已下令停止进攻兴化地区的韩德勤部队。
10月31日与陈毅联名发出致叶挺、项英并毛泽东、朱德、王稼祥电，建议新四军军部迅速北移长江以北。
10月下旬陈毅、粟裕联名发出致中共中央、新四军军部电，认为“华中为国共敌必争之地，亦为我将来决战场所”。“为保障华中胜利起见，我们特建议：一、军部移江北统一华中指挥，否则应即行解决总的指挥机关。二、请中央从华北酌抽一部精锐（约5万人）增强华中”。
11月4日刘少奇率领中原局部分工作人员到达苏北阜宁八路军第五纵队驻地，与黄克诚联名致电中共中央和陈毅，提出“迅速消灭韩德勤，统一苏北与皖东于我手中”的“我们的意见”。同日，陈毅、粟裕致电中共中央和刘少奇、黄克诚提出异议，认为“立即灭韩固然便利，恐先给蒋（介石）以大举反共之口实，于政治上不利”。11日，毛泽东、朱德、王稼祥复电指出：“目前即刻动手打韩德勤、霍守义、何柱国，在政治上极端不利，尚须忍耐。”
11月7日中共中央中原局书记刘少奇和八路军第五纵队司令员黄克诚到达海安。新四军苏北指挥部召开部队团以上干部和地方干部大会，庆祝黄桥决战胜利，欢迎刘少奇和黄克诚。粟裕主持大会，陈毅致词，刘少奇作题为《目前形势和任务》的报告。
11月17日中共中央致东南局、中原局电，同意将东南局、中原局扩大为华中局，领导华中及江南敌后武装斗争区域之一切党政军民工作。
同日华中新四军、八路军总指挥部（简称华中总指挥部）在海安成立，叶挺任总指挥，陈毅任副总指挥（叶挺未到任前代理总指挥），刘少奇任政委，统一指挥华中地区新四军、八路军部队。
11月18日刘少奇、陈毅、赖传珠致电中共中央并黄克诚、彭雪枫、张云逸，提出：“现各方均来电，要求先打韩（德勤），争取战略上的主动，以便将来能集中力量对付西面汤（恩伯）李（品仙）之进攻”，并提出首先解决韩德勤部的四个方案。21日，刘少奇、陈毅发出“歼灭省韩主力的部署”，并于22日将此部署电报中共中央。27日，中共中央复电指示：“同意你们意见，唯不得攻击兴化。”
11月中旬指挥第三纵队于如皋城北歼灭日伪军30余人，其中有日军中队长1名。
11月23日刘少奇、陈毅率领华中总指挥部机关从海安移驻盐城。
11月29日华中总指挥部发起曹甸战役，围攻盘踞于苏北兴化曹甸地区的韩德勤部队，经18天战斗，歼灭国民党军队8000余人，但未能攻克曹甸，自己伤亡2000余人。
12月31日中共中央书记处发出致各中央局和八路军、新四军首长电，指出：蒋介石已决心发动对华中、山东抗日根据地的进攻。所有华中及山东的党与军队必须紧急动员起来，为坚持抗日根据地打破顽固派进攻而奋斗。“军事指挥在总指挥叶挺未到江北以前，统一于副总指挥陈毅、政治委员刘少奇的指挥之下；叶挺到江北后，统一于叶挺、陈毅、刘少奇指挥之下”。
12月下旬根据蒋介石将皖南新四军“一网打尽，生擒叶（挺）、项（英）”的命令，顾祝同调集七个师八万余人的兵力，任命上官云相为前敌总指挥，准备歼灭新四军军部及皖南部队于北移途中。
1941年34岁
1月1日出席华中总指挥部讨论苏北主力部队整编问题的会议。
1月6日国民党顽固派制造皖南事变，调集7个师8万余兵力，包围袭击奉命北移的新四军军部及江南部队。新四军被迫抗击，奋战七昼夜，终因寡不敌众，弹尽粮绝，除2000人突围外，大部壮烈牺牲或被俘，军长叶挺被无理扣押，副军长项英、参谋长周子昆被叛徒杀害，政治部主任袁国平牺牲。17日，蒋介石竟反诬新四军“叛变”，宣布取消新四军番号，扬言将叶挺交付军事法庭审判。
1月10日出席中原局在盐城召开的华中各战略区党政军主要负责人会议。
会议确定今后任务是：坚持华中敌后抗战，阻止反共军的进攻，迅速加强根据地建设，聚积力量，准备与日伪军、反共军进行长期斗争。
1月11日日伪军300余人攻占黄桥，并对黄桥以南地区实行“扫荡”。13日，中共苏北区委发出《关于粉碎敌人“扫荡”的指示》，指出：日伪军企图发动大规模的“扫荡”，苏北地区国民党顽固派也准备配合日伪军发动进攻，要求苏北各级党组织紧急布置反“扫荡”准备工作。
1月16日出席中原局与华中总指挥部召开的会议，讨论皖南事变以后的形势和对策。会议决定向中共中央建议重建新四军军部并整编新四军部队，以苏北指挥部作部分基础改编为新四军军部，以粟裕等24人组建第一师师部。陈毅对粟裕说：“怎么样，人太少了吧？”粟裕回答：“好男不吃分家饭嘛！军长放心，哪里有群众、有敌人，那里就有我们的发展。”17日，粟裕从盐城出发，于19日返回东台，开始组建第一师师部。
1月17日与陈毅等新四军将领通电全国，抗议国民党顽固派制造皖南事变的罪行。
1月18日中共中央发言人就皖南事变发表谈话，说明皖南事变真相，驳斥国民党政府军委会的诬蔑，提出严惩制造皖南事变的罪魁祸首、释放新四军被俘将士等九项要求。
1月20日中共中央军事委员会发布重建新四军军部的命令，任命陈毅为新四军代理军长，张云逸为副军长，刘少奇为政治委员，赖传珠为参谋长，邓子恢为政治部主任。1月25日，新四军军部在盐城举行庆祝大会，宣布重建的新四军军部成立。2月18日，中共中央军委决定将活动于陇海路以南的八路军、新四军部队统一整编为7个师、1个独立旅，并任命各师师长和政治委员。第一师活动于苏中地区，由苏北指挥部所属部队组成，辖第一、第二、第三旅，粟裕任师长，刘炎任政治委员，第一旅旅长兼政委叶飞，第二旅旅长王必成、政委刘培善，第三旅旅长陶勇、政委刘先胜。
同日中共中央电示：“（一）以刘少奇同志为新四军军分会书记；（二）邓子恢同志现在安徽工作，以饶漱石同志代理新四军政治部主任；（三）中原局改为华中局。”
1月29日与自盐城到达东台的陈毅研究反“扫荡”部署。
1月下旬中共中央决定：为适应斗争形势需要，便于各地能独立自主地应付复杂环境，实行小省制，新四军各师活动范围各为一个战略区，每个战略区设军区、区党委、行政公署。
1月下旬会见到达东台的皖南突围干部，了解皖南事变情况，并选留一些同志在第一师工作。在与钱俊瑞谈话中说：“这次皖南事变，正像周副主席讲的，是千古奇冤。主要的当然是国民党反动派太坏了。但从主观上讲，也是由于项英同志政治上组织上的错误。在政治上，他对国民党顽固派抱有幻想，总认为国民党是不会打我们的。在组织上，他不听从党中央的指示和命令，不肯坚决‘向北发展’，‘向敌后发展’，不坚决执行北移的命令。最后使我军遭受重大损失，自己也牺牲了。”谈到国内国际形势，他预见到德国法西斯在西进之后，可能会东进向苏联开刀；日本帝国主义不会满足于侵华得手，还会与德国配合，在太平洋发动一场大战。
2月1日中共中央军委发出《皖南事变前后的时局和我们的战略方针》的指示，指出苏鲁战区是“目前华中的基本根据地”，“你们应把这块地方看作向南发展的策源地。它在总任务上的作用是出干部、派军队向西边南边去的地方，好像汉高祖的关中”。
2月7日中共中央军委颁布八路军、新四军军政委员会条例，指出：游击战的环境与部队的分散行动，要求一定限度的集体领导与一定限度的集中指挥。
为此目的，在军、师、旅、团及纵队、支队、军区、军分区等级成立军政委员会（以前军队与地方党政合组的军政委员会，一律改名为军政党委员会，以资区别），作为各级集体领导的机关。各级军政委员会，由司令员、政委、政治主任、参谋长等主要负责人组成，军政委员会主席一般由政委担任。3月19日，华中局决定苏中区军政党委员会由刘炎、粟裕、钟期光、周林、管文蔚、陈阿丕（即陈丕显）、蔡良等七人组成，作为苏中区最高领导机构，以刘炎为书记。同时决定：苏北区党委改为苏中区党委，刘炎任书记，陈丕显任副书记；苏北临时行政委员会改为苏中行政委员会（办事机构是行政公署），管文蔚任主任；成立苏中军区，作为苏中地区地方武装的指挥机构，由新四军第一师兼，粟裕兼任司令员，刘炎兼任政治委员，钟期光兼任政治部主任。苏中区管辖范围是：东台、兴化以南，长江以北，运河以东，黄海以西。面积约两万余平方公里。后来，刘炎因病不在位，他的职务由粟裕兼任。
2月中旬得知国民党鲁苏皖边游击军副总指挥李长江在泰州率部叛国投敌，根据新四军军部指示，制订作战计划，调整兵力部署，准备待其叛国面目暴露后一举歼灭之。2月16日，率领第一师指挥机关冒雨开赴海安前线。18日，新四军代军长陈毅、政治委员刘少奇发布讨伐李逆长江命令，任命粟裕为讨逆总指挥。当天黄昏，粟裕即指挥第一师部队发起讨李战役，连克姜堰、石家埭、苏陈庄、塘湾等地，于20日凌晨攻克泰州城，歼敌3000余人，并争取2个团反正，李长江带残部逃窜。随即下令部队于当晚撤出泰州城，投入反对日伪军“扫荡”作战。24日，毛泽东电告在重庆的周恩来：“李长江叛变，陈毅率新四军讨伐，二十日占领泰州，俘获人枪数千，李率数百人西逃，逆部有两个支队反正，望广为宣传。”
2月18日日军南浦襄吉的独立第十二混成旅团发动对苏中区的第一次大“扫荡”，先后占领海安、东台、泰州三城及沿线许多集镇，企图伙同李长江叛军合击盐城。粟裕指挥部队主动撤出泰州城，以团为单位转向农村进行反“扫荡”，并以主力一部打击北犯日军，打破了日伪军合击盐城的计划。
2月21日率领第一师指挥机关东移，于3月初到达海安、东台以东滨海地区，在以三仓河为中心的沿海滩涂地带进行调查研究，指令参谋测绘当地地图，为创建抗日民主根据地作准备。参谋秦叔瑾说：“粟师长特别重视地图。每次战役战斗后，都要参谋人员在战场上搜索敌人的地图。他自己使用的地图，均用薄绸裱好，四张一幅，便于行军作战中使用。行军中，我和特务员都背着两皮包地图跟着他。一到宿营地，我们第一件事就是为他挂好当面地图。”
3月初率领第一师部队在以三仓为中心的滨海滩涂地区开展游击战争，发展渔业、盐业生产，创建后方基地，组建海上武装，开辟海上交通。首先深入农村、渔村，发动和组织群众，配合主力部队和地方武装，同日伪军和国民党操纵的反动势力以及渔霸、土匪、海盗作斗争。对土匪和海盗，采取区别对待的政策，争取了出身贫苦、有民族意识的孙二虎、陆洲舫部，瓦解歼灭了作恶多端的王平仲等部，平息了国民党特务操纵的“大刀会”暴乱。经过几个月的工作，控制了沿海十余处港口和滨海地区，建立了相对安全的后方基地。还亲自做开明船主的工作，说服他们团结抗日，协助开辟海上交通线。在开明船主顾雍海等人带动下，船主们借出近百艘船为新四军运输物资和伤病员，从上海等大城市运来大量军用物资，并沟通了苏中与山东、浙东根据地的联系。
4月初指导组建第一师军工部，给予“生产各旅不能生产的迫击炮弹、复装子弹和修理技术比较复杂的连发枪”的任务，后来又要求研制小型迫击炮。当时只有30余人的修械所，后来发展成拥有50多名干部、200多名工人的兵工厂，能够制造迫击炮，月产1万发炮弹。
4月10日在海安县角斜旧场召开第一师直属队干部会议，作《由正规战转变为游击战的一些问题》的报告，分析了苏中面临的形势和实行战略转变的必要性，以及从思想上、组织上、工作上和战术上实行转变的方针政策和具体措施，要求工作重心由城镇转入农村，“一切工作深入农村”，“一切工作适于游击战”，“一切工作为了发动群众抗战”。在军事上实行由运动战到游击战的战略转变，采取“敌进我退（进），敌驻我扰，敌大我避，敌小我欺，敌疲我打，敌退我追”的战法，广泛开展游击战争。
4月中旬为掩护苏中根据地的建设，策应新四军第三师在兴化地区的作战，抓住占领点线之日军立足未稳的有利时机，发动对日军的攻势作战，连克泰州、靖江地区古溪、蒋垛、苏陈庄、大泗庄、孤山、老庄头、姚家！等据点。在姚家！战斗和梓辛河战斗中，击毙日军泰兴城防司令以下20余人和一个小队，击沉日军汽艇1艘，首创生俘日军4名的记录。
