五、抗凝治疗与临床麻醉
血栓形成由综合因素引起，产生血栓栓塞性疾病几乎可遍及全身。因此，临床上在以下情况下需考虑预防性使用抗凝药物：①CAD，MI，PTCA+STENT，ACS；②颈动脉硬化；③脑梗死；④人工瓣膜置换术后；⑤人工血管植入物；⑥长期房颤史；⑦骨科手术后；⑧高凝倾向，血栓史。这些治疗带给麻醉医师的首要问题是如何权衡继续使用或停用抗凝药物的利与弊。
（1）继续使用抗凝药。手术中伤口出血、椎管内血肿风险增加。
（2）停用抗凝药。血栓形成的机会增加，由于动静脉血栓引发的致命性并发症，如脑梗、肺栓塞。
通常临床上根据血栓形成的原理，将抗凝治疗分为三大类，即抗血小板药物，抗凝药物及溶栓药物。
①抗血小板药：NSAIDs、ADP抑制药物、GPIIb/IIIa抑制剂。
②抗凝药物：肝素、低分子肝素、华法林、双香豆素。
③纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、tPA。
（一）抗血小板药物
抗血小板药物通过抑制环加氧酶的活性从而抑制血栓素合成而起作用。常用药物有阿司匹林、消炎痛（吲哚美辛）、布洛芬、双嘧达莫（潘生丁）氯匹定等，其中尤以阿司匹林研究最多。对其应用大多数人认为以小剂量即50～100mg/d为宜。
1.NSAIDs
抗血小板药物对出凝血功能的影响主要表现为出血时间延长，长期大剂量服用阿司匹林还可降低凝血酶原产生，导致凝血酶原时间延长。对于以下存在发生硬膜外血肿的高危因素的患者，在应用阿司匹林期间应避免椎管内阻滞：①合用其他类型抗凝药；②椎管内新生物；③血管畸形。
现在发现，出血时间在停用阿司匹林3d后，即可恢复正常，但血小板功能在停用1周后才能完全恢复，其他NSAIDs药物在停药1～3d后血小板功能恢复正常。因此，目前主张阿司匹林术前应停药7d，眼科、神经外科手术必须停药7～10d。而对于绝大部分服用NSAIDs的患者来说，硬膜外阻滞无禁忌。
2.氯吡格雷
选择性抑制ADP，影响血小板的GPⅡb/Ⅲa，不可逆的改变ADP受体，影响血小板寿命。由于其引发硬膜外血肿的几率尚不确切，处理此类患者应该谨慎。建议术前5～7d停药。
3.噻氯匹啶
药理作用与氯吡格雷类似，并可降低纤维蛋白原浓度和血粘度。引发硬膜外血肿的概率尚不确切。处理此类患者应该谨慎，建议术前10～14d停药。
4.依替非巴肽（Eptifibtide）
血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa抑制剂，半衰期短且仅在滴注时对凝血功能产生干扰。研究表明，PTCA术中的出血量与安慰剂组没有差异。和氯吡格雷、噻氯匹定一样，对椎管内血肿发生概率的影响并不确切，使用此药期间，应慎用椎管内阻滞。
近年大样本的临床研究表明，接受抗血小板药物治疗的病人可安全采用椎管内麻醉而无椎管内血肿发生，即使口服多种抗血小板药物的病例也无椎管内血肿发生。但是，接受抗血小板药物治疗的病人，穿刺时出血的发生率明显增高，其中约22%的病人在穿刺置管时发生出血，但也无严重神经并发症发生，故有人认为口服抗血小板药物病例可安全接受硬膜外麻醉，以熟练穿刺技术和术后周围神经监测为前提。对长时间口服大剂量抗血小板药物的病例，仍应警惕椎管内血肿发生增加的危险。
（二）抗凝治疗
人们早就认识到内源性和外源性凝血系统并非是独立的两个系统。如：Ⅻ因子缺乏、前激肽释放酶和高分子量激肽原缺乏并不会引起出血，而Ⅷ因子和Ⅸ因子缺乏所引起的出血并不能为外源性凝血系统所代偿。同样，Ⅶ因子缺乏所引起的出血也不能为内源性凝血系统所代偿。研究还进一步证实TF/Ⅶa复合物同时能够激活Ⅸ因子Ⅹ因子。这些现象都提示两个凝血系统是相互有关联的。
抗凝治疗最常用的药物是肝素、低分子肝素及口服抗凝药。
1.肝素与硬膜外穿刺置管
为避免围术期应用肝素引起椎管内血肿，术前接受抗凝治疗当PT及APTT延长超过正常对照的20%以上应谨慎采用椎管内麻醉。术前接受抗凝治疗的病人或血小板明显减少的病人，如不监测ACT则增加椎管内血肿发生的危险性，而穿刺损伤，在穿刺后1h内肝素化或同时应用阿司匹林治疗可能是血肿发生的相关因素。
大样本的临床研究表明，接受小剂量皮下肝素治疗并非施行椎管内麻醉的禁忌证。但对接受皮下注射肝素以预防深静脉血栓病人采用椎管内麻醉，仍应在实施麻醉之前监测APTT，并确认其在正常范围之内。
使用肝素后的注意事项：①皮下注射肝素后至少4h可穿刺置管，仔细操作，术后严密观察；
②置管后至少1h才能使用静脉肝素；③在下次使用肝素前1h，或上次使用肝素后4h，且ACT或aPTT达到正常范围后拔除硬膜外导管；④至少拔管后1h才可恢复肝素应用；⑤避免同时使用其他抗凝药物；
⑥术后硬膜外镇痛。应使用低浓度局麻药，便于观察因椎管内血肿造成的神经麻痹。
2.低分子肝素（LMWH，分子量4000～6000Da）
LMWH是普通肝素酶解或化学降解的产物，也是依赖抗凝血酶（AT）的凝血酶抑制剂，通过分子中特异的戊聚糖序列与抗凝血酶分子中赖氨酸残基结合，加速抗凝血酶灭活凝血因子而产生抗凝作用。LMWH抗Ⅹa增强，抗Ⅱa作用弱，出血并发症减少，常规使用无需监测（ACT监测无法反应LWMH的作用）。LMWH在体内不易被血浆蛋白等清除，作用时间长。其特点为使用方便，生物利用度高达90%（肝素30%），生物半衰期延长，半衰期2～6h。
国外自1992年Bergqvist报道LMWH治疗病人接受椎管内麻醉以来，在欧洲接受治疗的病人实施椎管内麻醉的例数已超过百万例，但仅有1例椎管内血肿的报道。但在美国自1993年依诺肝素被批准应用后的近4年间，却已有16例接受LMWH治疗的病人发生椎管内血肿的报道，多数为连续硬膜外麻醉或止痛病例，少数还合并抗血小板治疗。另一半病人是在拔除导管后发生瘫痪，这说明拔管操作也是一有创操作。
造成美国和欧洲之间椎管内血肿发生率明显差别的主要原因是用药量及用药时间的差异。在欧洲依诺肝素用药剂量为每天40mg，而美国为每小时30mg。
为减少椎管内血肿的发生，对于接受LMWH治疗的病人的建议包括：
①椎管内麻醉穿刺置管最好在首次、再次皮下注射肝素10～12h后或大剂量（30mg，Bid）使用LMWH24h后进行（即作用的低峰期）；
②术中LMWH的应用最好在麻醉穿刺置管操作后至少2h；
③拔管也最好在皮下注射肝素10～12h后进行；
④拔管后2h内不宜皮下注射肝素，若为穿刺过程中发现硬膜外穿刺针有血染，术后LMWH应推迟应用。
3.口服抗凝药
临床上口服抗凝剂主要是香豆素衍生物，包括双香豆素、新抗凝（醋硝香豆素）、华法林等，其中以华法林应用最广。这类药物对已合成的凝血因子无直接作用，故在体外无抗凝作用。
华法林：抑制维生素K环氧化物还原酶，导致维生素K缺乏，抑制Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ因子的活化和C蛋白，S蛋白的羧化（治疗剂量华法林使其减少30%～50%）。FFP5～8ml/kg、rFVIIa和凝血酶原复合物可迅速拮抗华法林的作用，静注维生素K12.5～25mg可在6h后拮抗华法林。
口服华法林后8～12h起效，给药后36～72h作用达高峰。半衰期为48h。华法林的抗凝效应主要通过PT和INR判定。PTINR降至1.5h手术安全，通常须停药4d。术前1d必须复查凝血功能，如果INR＞1.8，皮下注射维生素K110mg。
如同肝素，出血是华法林治疗最严重的负反应，最常见的是胃肠道出血，尤其是合并有诊断不明的消化性溃疡和肿瘤病人，华法林增加脑血管意外时颅内出血的发生。对于口服抗凝剂病人能否采用椎管内麻醉专家结论不一，有的认为，若PT大于15s，最好避免应用硬膜外阻滞。
（三）溶栓治疗
血栓一旦形成即需溶栓治疗，此项治疗非常重要，目前已广泛应用于治疗急性心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓形成。
目前应用的溶栓药主要缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血。第一代溶栓药物有链激酶（SK）和尿激酶（UK）；第二代溶栓药物有重组组织纤溶酶原激活物（rtPA）、重组单链尿激酶（racuPA）、乙酰化纤溶酶原链激酶复合物（APSAC）；第三代溶栓药物正在开发试验之中。接受溶栓治疗的病人禁忌硬膜外麻醉或硬膜外镇痛。
鉴于抗凝药物对椎管内麻醉发生血肿的及增加手术出血量的潜在危险，临床上并没有设计严格的对照试验来证实所有目前所用抗凝药物围术期使用的安全性，很多建议来自既往的病例报道和药物的药理特性。
值得注意的是，临床上必须预防性抗凝情况至少包括：①DVT；②MI，不稳定型心绞痛；③脑梗死；
④房颤；⑤心脏机械瓣膜置换。
六、小结
（1）术前服用阿司匹林，但无出血倾向，不必在术前停药。必要条件为：非眼科和神经外科手术、不同时合并使用其他抗凝药物、病人不存在其他引起硬膜外血肿的危险因素。
（2）术前服用其他NSAIDs药物一般不必停药。
（3）术前10～14d停用噻氯匹定。
（4）术前5～7d停用氯吡格雷。
（5）华法林：术前停用2～4d，并保证PTINR小于1.5，如果存在需要抗凝的高危因素，暂用静注肝素替代，但在术前6h停用肝素，术后12～24h根据情况恢复静注肝素，一旦恢复进食，恢复口服华法林。
临床上最常用的抗凝药至少包括华法林、肝素、阿司匹林等，监测PT，INR，肝素监测aPTT或ACT术前长期服用华法林的患者应在术前数天停药，术后尽快恢复服药。患者术前1个月内如有急性栓塞史，术前1d须拮抗华法林的作用并采用肝素替代方案。
总之，接受抗凝治疗的病人是否选择椎管内穿刺置管取决于：①引起椎管内血肿的风险；②病人是否能从椎管内穿刺置管中获得很大的好处。
