这个时候是建安二十五年，就是公元220年，夏天曹操退走，到秋天，刘备在汉中称王后，也返回到CD。
第二年的年初，曹操就去世了。他儿子曹丕继承了他的权位，并且逼汉献帝举行禅让，掌握了最高权力，称皇帝，建立魏国。益州这时传说汉献帝被曹魏王朝害死了，说的有鼻子有眼的。
谣言真可怕啊，****社会的谣言尤其可怕：大家都信了！不过，这个谣言确实是刘备盼望的。他有没有添油加醋，史书上没有记载。不过，随后，他白帽白衣，大肆发丧，然后在下属的劝说下，顺天应人，继承汉献帝的帝位，自称为汉朝皇帝。后世称为先主。
刘备在CD称帝后，因为手下头号智囊---东州派的法正已死，就任命荆州派的诸葛亮担任丞相，兼任尚书令。诸葛亮初步掌握了刘备政权的权力。
到了这年的六月，把守上庸地区的大将孟达投降曹魏，并引曹魏大军来攻打上庸守将刘封。刘封双拳难敌四手，败退回到CD。刘封是刘备的干儿子，对皇位有一定的继承权力。现在刘备有亲儿子刘禅来继承，就没刘封什么事了。可是，刘封是一员勇将，久经沙场，刘备在世时，刘封不会造反。但是，刘备死后呢？
在****的皇权体制下，刘封本身存在的事实，对皇权的顺利继承已构成了威胁。这种体制，最大最重要的事情就是继承。尽管刘封已经表明了对皇权没有丝毫的野心，甘心情愿拜服在弟弟刘禅的脚下看，可是，他的名位在那儿摆着呢，匹夫无罪，怀璧其罪嘛。
诸葛亮作为这个体制的第二号人物，不能不为这个体制的存续操心。他劝刘备就趁着刘封打了败仗，以此为罪名，顺势杀了他。刘封被杀时，也知道自己为什么死。他之所以来CD，没有去投降曹魏，就是因为他对义父刘备的信任。他跟谁刘备这么久，亲眼见到刘备那崇高的美德，仁慈的个性，因而也对刘备倾心相信，却没想到，到最后，刘备个人的美德还是没有战胜****体制的要求，决心把他给杀了。
唉，早知如此，该投降曹魏啊！
刘备称帝前后，也得到荆州关羽败亡的消息。关羽是从他开始起家时就跟着他干的猛将，他必须给世人一个交代，如此才能不负他仁厚节义的美名。更重要的，荆州地区是在他和诸葛亮隆中对大战略中，就确定的必不可少的一环，必须拿回来才有希望击败曹魏，兴复汉室，统一天下。
他也在考虑，在魏国、汉国、江东这三角关系中，他能不能先吞并相对弱的江东，壮大实力后，再举兵北伐，吞并曹魏，统一天下？作为一个老于军务的人，这种想法对他也是非常有诱惑力的。
所以，无论从哪方面说，他就需要来一场对江东的战争！
他不顾赵云等人的劝说，坚持要东讨孙权。在这个过程中，诸葛亮默默无语，不说一句劝谏的话。他尽管主张孙刘联盟共抗曹魏，不过，现在形势发生变化，汉国有这么理直气壮的复仇借口，不利用一下，似乎也不大对。
刘备就准备东伐的一切准备。兵员、粮草、衣服甲胄等等，忙的不亦乐乎。他还让巴中的张飞带一万兵顺流而下，在江州（今重庆）和他汇合。不料他还没有出发，信使已经告诉他，张飞也给部下杀死，杀死张飞的部下也去投奔了江东。张飞也是跟着他起事的猛将，对他的政权的建立立下了汗马功劳。这下，刘备更没有借口不出兵了。
到了章武元年，就是公元221年的秋天，刘备率领六万多大军讨伐江东。江东的孙权一方面是害怕刘备大军压境，曹魏大军又乘虚而入；一方面既然占了便宜，那再来一个孙刘联盟抗击曹魏多好。魏国到底最强大，时时想着统一江东，靠不住啊。就派人出使刘备，想要双方和平相处。
刘备自然不同意。他又派荆州大族马良前去荆州武陵地区，联合少数民族共同出兵。让劝谏他不要出兵的黄权领一支人马在长江以北地区，进击江东的同时，防范曹魏军队。他又命令诸葛亮在CD负责收集粮草，运输前线。一时间刘备军威大振，各方震动。
到了第二年的正月，刘备驻军在益州东部秭归城，手下将军吴班、陈式水军屯驻在夷陵城，夹江东西岸而立，声势更大。
孙权也不是个简单的人，他看到孙、刘之间的和平已经没有希望了，就抛弃了一切幻想。他力排众议，任用当时还是小年轻、没资历的陆逊为主帅，领着五万江东大军与刘备对峙。
二月，刘备率领大军进军，离开益州，到猇亭驻营，向江东挑战。陆逊拒绝迎战，只守着营垒不出战，刘备无可奈何。天气逐渐炎热，刘备走了一招臭棋，让大军都进入林中扎营。这固然是他因为轻视江东主帅陆逊而做出的决定，不过也给了陆逊一个机会：战胜他的机会。
当时敌我双方都看出了刘备在林下扎营的弊端。甚至曹魏的皇帝曹丕都说刘备不懂兵法，一定会失败。诸葛亮也是大惊，让人星夜前往猇亭提醒刘备。
可是，一切都迟了。陆逊抓住刘备所犯的错误，一把火烧联营，大破刘备大军。刘备在马鞍山地区整顿军队秩序，绕山扎营防守，可是，仍然给江东打败，也没有挽回局势。
这一仗，刘备靠着扔掉士兵的旗帜金鼓甲胄等等设备，放火烧掉，以烟火来阻挡江东的追兵，才勉强逃走了。可是，他刚建立的蜀汉政权损失极大，实力更加弱小。他逃到益州东部的永安，后来住在白帝城。
当猇亭之战失败后，在武陵郡做民族工作，成绩斐然的马良，也因为道路被江东军队隔断，回不来了；江北的黄权走投无路，也被迫投降曹魏。
黄权投降后，曹魏的文武大臣都以为刘备、诸葛亮必杀黄权的家人。黄权却不这样认为，他以为，他和刘备、诸葛亮倾心相交，他投降曹魏是不得已，是刘备、诸葛亮辜负他，而不是他对不起刘备、诸葛亮，所以，以刘备、诸葛亮的为人，一定不会杀他的家人的，相反了，还会好好对待他们。
黄权这是从刘备、诸葛亮的人性来估计事情的后续发展。
事后，果然如黄权估计的那样，刘备、诸葛亮慨然承认了自己的错误，厚待了他的家人，史书上也记载了这件事。通过这件事，我们可以看到，刘备、诸葛亮为人还是有很大的原则性的，而且，这种原则性被当时的上层普遍认可，信赖。他们这种对人讲信义的做法，对他们治理益州发挥了重大作用，尤其对后来诸葛亮的治理益州功莫大也。
刘备败退白帝城，手下的益州兵也死伤无数。他深感对不住益州父老，没脸返回益州CD，就住了下来。这颇有点项羽不肯渡江东的意思。
不过，他作为一个久经沙场的老兵，却给一个小青年陆逊打败，心里无论如何是不舒服的。他非常羞惭愤恨说：“我刘备竟然被陆逊这样的无名小辈挫败侮辱，难道这不是天意吗！”把自己的失败归之于天意，固然能替自己的失败开脱，可是无论怎么说，这也就有点搞笑了。
陆逊打败刘备后，江东文武都主张追击，扩大战果，只有陆逊坚持放过刘备，赶紧回去江东布防防范曹魏乘机进攻。孙权支持了陆逊的这个意见。事实上，事情发展的结果也证明了陆逊的远见卓识，曹魏果然乘着孙刘大打出手的当儿，派出大军趁着孙权政权的空虚进攻江南。
这也反映了孙权用人还是有一手的。
江东政权在陆逊的建议下，沿江布防，又出兵征战淮南。由于江东反应及时，应对得当，没有让曹魏占了便宜。
占据荆州，打败刘备后，孙权也在公安隆重接见了一个特殊的人物：刘璋。他被刘备流放到了荆州公安地区，以削减他在益州的影响。孙权让刘璋驻守荆州，建立流亡政府，遥领益州。其实就是利用刘璋发挥余热，给刘备、诸葛亮治理益州制造一些麻烦。
还别说，孙权的这些措施和刘备猇亭的战败，也在益州产生了一些后果。先是益州郡大姓雍闿反了，把刘备任命的太守张裔绑来江东，邀功请赏，接着，高定也反了。最后，益州南部四郡联合苗人首领孟获，全部反叛作乱，响应江东。
益州南部的这些叛乱，尤其是孟获的叛乱，影响尤大，因为孟获平时都为南部彝族、汉族等等人民所敬服。又加上刘备的战败，震动了益州，给诸葛亮的治理增添了许多的难度。
无疑，这些造反者也都把江东政权看作了他们造反的总后台。
猇亭战役结束后，刘备驻守在紧挨着江东的地方，盘旋不去，对江东构成了威胁。曹魏又来攻打。尽管挫败了曹魏的进攻，可面临这么多因素的威胁，孙权也不能不忧虑。曹魏的进攻，也让孙权意识到，还是孙刘联盟抗曹这个战略靠谱。两弱敌一强，形势才会稳固。
他又派出使者去白帝城见刘备，试探刘备有没有建立联合阵线的心思。刘备虽然被江东打败，可是，头脑仍然清醒，知道既然吃不掉江东政权，夺不来荆州的土地，那他这时候就更不是赌气的时候。接受现实吧，现实是只有联合江东政权才能抵抗曹魏的侵袭。也才能解决益州内部的叛乱。所以，他也派出使者，初步和江东达成了和解意向，有了重新联合的意味。
